Cetoacidose euglicêmica e low carb/cetogênica

Temos visto um crescimento exponencial no uso de ISGLT-2 (Inibidores seletivos do cotransportador de sódio e glicose tipo 2)  no tratamento do diabetes.

A mais recente metanálise dos grandes estudos sobre segurança cardiovascular dos ISGLT-2, constatou este nítido aumento da incidência de cetoacidose diabética em paciente diabéticos tipo 2 em uso desta classe de medicamentos(1) e mais recentemente em diabetes mellitus tipo 1.(2)

Alguns casos raros , porém potencialmente graves de cetoacidose euglicêmica (isto é, com glicose próxima da normalidade), tem sido descritas na literatura médica.

O quadro se apresenta na prática com náuseas, vômitos, mal estar, respiração acelerada e curta (Taquipnéia).

Cabe aqui, primeiramente, passarmos alguns conceitos básicos:

Diferença entre cetose e cetoacidose:

Cetose é um estado fisiológico, fruto da utilização de gorduras como fonte principal de energia, em substituição ao carboidrato, por exemplo no jejum e em dietas low carb/cetogênicas.

Os corpos cetônicos gerados pela quebra da gordura a nível hepático, variam seus níveis conforme a utilização de glicose, como fonte energética. Quanto menos se utiliza, maiores os níveis de corpos cetônicos.

Deixando mais claro em números, quando falamos em níveis normais de corpos cetônicos, estamos na ordem de 0,1 a 0,2 mmol/L.

Se estivermos falando em cetose nutricional, estamos na ordem de 0,5 a 3,0 mmol/L, raramente um pouco mais.

Se falarmos em cetoacidose, que é um estado patológico que pode ocorrer em diabéticos tipo 1 (Insulino-dependentes), que não estejam fazendo uso exógeno de insulina , ou utilizando doses aquém das mínimas necessárias.

 Excepcionalmente, pode ocorrer também em diabéticos tipo 2, insulinopênicos, em uso ou não de insulina e na cetoacidose alcoólica, que se distingue das demais (Cetoacidose diabética) pela história de ingestão alcoólica prévia e pela glicemia muito baixa.

Nestes exemplos acima, estaríamos na ordem de níveis superiores a 16 mmol/L.(3)

Para deixar claro, ao contrário dos quadros de cetose (fisiológico),  a cetoacidose é uma emergência médica e deverá ser tratada a nível hospitalar.

Entendendo esta diferença básica, partimos para o próximo ponto,  que é discutir o mecanismo de ação dos ISGLT-2 (Inibidores potentes e seletivos do Cotransportador do Sódio-Glicose tipo 2), responsável pela maior parte da reabsorção de glicose no túbulo renal proximal.

Na prática, esta inibição promoverá uma perda urinária de glicose da ordem de 50 a 120 g/dia, a depender do medicamento utilizado (Dapagliflozina®, Empagliflozina® ou Canagliflozina®), dos níveis glicêmicos e da taxa de filtração glomerular.

A magnitude desta perda é proporcional aos níveis de glicose plasmática, isto é,  quanto mais alto os níveis sanguíneos, maior a perda urinária. (4)

Outra questão a ser considerada, é a de que os ISGLT-2 tem ação diurética e em um quadro de cetoacidose, acelerará a desidratação, agravando o quadro.

Os ISGLT-2, podem favorecer uma cetoacidose com glicose próxima do normal (“Euglicêmica”), devido ao seu peculiar mecanismo de ação.

Ao reduzir a glicemia via excreção urinária de glicose, reduz a necessidade de insulina, o que pode aumentar a lipólise, elevando a produção de ácidos graxos livres (FFA), que a nível hepático acentuaria a beta- oxidação e consequentemente, levaria a um aumento da produção de corpos cetônicos.

Paralelamente aumentaria a produção de glucagon, que por sua vez, leva à diminuição da acetyl-CoA carboxilase, levando ao aumento da CPT-1 (Carnitina palmitol transferase), que aumenta a beta-oxidação, elevando ainda mais os corpos cetônicos.(5)

Na dieta low carb, principalmente, em sua versão cetogênica (Menos de 50 g / carboidrato/ dia), o uso do ISGLT-2, pode potencializar a queda da glicose, portanto a queda da insulina e desencadear o processo acima descrito.

Diante do exposto, fica a recomendação de evitarmos seu uso em pacientes diabéticos tipo 1 ( Atualmente off-label), em especial os que estão em dieta Low carb/cetogênica e com cautela em diabéticos tipo 2 de longa data, que possam estar insulinopênicos.

O diagnóstico da cetoacidose diabética euglicêmica é feito pela história clínica e laboratorialmente pelo encontro de glicemia próxima do normal (em torno de 200 mg/dl), cetonemia elevada, cetonúria presente e acidose metabólica.

Cabe reforçar a ideia de que estas estratégias nutricionais low carb,  são absolutamente seguras e atualmente é uma das opções dietéticas recomendadas no último consenso de diabetes tipo 2 de 2018 da European association for the study of diabetes(EASD)/ American diabetes association (ADA).(6)

No Diabetes mellitus Tipo 1, também é possível a obtenção de excelentes resultados e total segurança, em uma abordagem de muito baixo carboidrato (very low carb/cetogênica),  teoricamente,  diminuindo os riscos de internação, das doses habituais de insulina e com extraordinários  níveis médios de hemoglobina glicada(hgA1C) em torno de 5,7%. Cabe destacar que estas observações, carecem de confirmação em ensaios clínicos randomizados.(7)

Finalizando, não é a dieta que provoca ou aumenta o risco de cetoacidose, pois isoladamente, ela não é capaz de gerar o problema.

O problema está no uso concomitante dos ISGLT-2, em determinados perfis de pacientes, no caso insulinopênicos, nos quais a dieta seria extremamente útil, porém, esta classe de medicamentos, potencializaria de forma amplificada (supra fisiológica) os benefícios da dieta low carb, quais sejam, níveis menores de glicemia, menor requerimento de insulina, natriurese aumentada, portanto diurese facilitada e consequente  aumento no risco de cetoacidose diabética euglicêmica.

Dr Eduardo Senra - Endocrinologista

1. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials

2. SGLT Inhibitors for Type 1 Diabetes: An Obvious Choice or Too Good to Be True?

3 . Ciência Low Carb

4.Mecanismo de ação dos ISGLT2

5. Euglycemic diabetic ketoacidosis induced by SGLT2 inhibitors: possible mechanism and contributing factors

6. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018.  A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) pág:12-13.

7. Management of Type 1 Diabetes With a Very Low–Carbohydrate Diet